近日，裸聊直播 张岚副教授团队在生物学领域期刊《International Journal of Biological Macromolecules》（JCR Q1区，IF=8.5）连续发表两篇关于自噬关键调控因子ULK1（UNC-51-like kinase 1）的论文。ULK1是自噬启动的核心激酶，其异常激活与肺癌等多种癌症的进展和耐药性密切相关，两篇论文分别从药物设计和功能机制解析两个维度探索了ULK1的治疗潜力，为相关疾病的治疗提供了新的思路和策略。

其中，题为《Computational identification of potential UNC-51-like kinase 1 inhibitors by an integrated structure-based and molecular dynamics-guided approach》的研究性论文提出一套整合结构生物学与分子动力学的计算框架，通过多尺度模拟与实验验证，发现新型ULK1抑制剂U9（IC₅₀ = 305 nM）。

研究表明，U9通过其独特的U型构象，占据ULK1铰链区的疏水口袋，并通过与关键残基Ile22和His24形成稳定氢键网络，实现高亲和力结合。实验验证显示，U9能显著抑制A549肺癌细胞的增殖水平，并在营养饥饿条件下表现出更强的抗增殖效果。机制方面，U9可有效阻断自噬流，抑制下游Beclin1磷酸化和LC3-II转化。值得注意的是，U9还能通过上调Cleaved-PARP、Cleaved-caspase 3等凋亡标志物，诱导肿瘤细胞程序性死亡。该研究为肺癌治疗及耐药机制干预提供了新的小分子候选药物。2024级博士研究生李郅佳、2022级硕士研究生陆迎莹和2023级硕士研究生袁子月为论文共同第一作者，尹博博士为共同通讯作者，张岚副教授为最后通讯作者，裸聊直播 为唯一通讯单位。

同期发表的综述论文《Unraveling the mysterious veil of ULK1: From non-canonical functions to therapeutic applications》系统总结了ULK1在非经典自噬功能中的关键角色，涵盖其在炎症小体调控、代谢重编程及免疫应答等方面的新发现。文章指出，ULK1通过磷酸化STING蛋白抑制I型干扰素信号通路，在病毒感染及肿瘤免疫微环境中发挥重要调控作用。在治疗应用方面，MRT68921等小分子抑制剂通过竞争性结合ULK1的ATP结合口袋，除可阻断自噬激活外，还影响线粒体稳态及染色质结构变化等过程，为靶向ULK1以治疗癌症、代谢和神经退行性疾病等提供了理论基础。沈阳药科大学朱玲娟教授为第一作者，2023级博士研究生李自祥和硕士研究生王会苹参与该工作，张岚副教授为最后通讯作者，裸聊直播 为通讯作者单位。

研究得到国家自然科学基金（22277102、82474061）、四川省科技计划（2024NSFSC0629）和中央高校基金（2682024ZTPY010）支持。

论文链接1：//doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.146532

论文链接2：//doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.145177